最早于1997年规划中，已经出现了现有四号线北段的雏型。当时此线为方案A中5号线的一条支线，从琶洲分岔出来到世界大观。
2000年方案中，该段支线被独立出来，北段延伸到科学城内，在万胜围站与旧2号线换乘，南端因应番禺撤市建区，得以延长至新造镇。现有4号线北段初步定型。
于2003年方案中，4号线南端得以沿京珠高速继续延长，在规划广州新城附近转弯，东进至海鸥岛。而当时的3号线在到达广州新城后，也沿京珠高速继续向南，到达南沙。后来2003年方案局部修改，3号线和4号线交换广州新城（现海傍站）以南及以东的路段，4号线确定向南进入南沙，同时4号线全线走向也基本得以定型。
后来于2010年年末，4号线规划中的黄村以北段被单独裁剪出来，独立成为21号线。现时天河区区长呼吁4号线北延段改为进入智慧城。
而4号线金洲以东一段本来是沿南沙北岸一带布置，后于2011年改为沿中部的南沙旧镇行走，以服务更多市民。 2003年1月28日，2号线调整工程琶洲塔站（现8号线万胜围站）开工，标志着2号线调整工程及4号线试验段正式开工。
2004年1月6日，大学城专线4号线与七号线联络线土建工程开工。
2004年4月25日，国家发改委批复4号线二期工程(新造-金洲)可行性报告。
2004年8月13日，新造主体结构封顶。
2005年1月11日，大学城专线大学城南站封顶。大学城南站为4号线与7号线的换乘站，两线车站同时施工，同时建成。
2005年，4号线首期（萝岗新城至新造）的工程可行性研究报告获得国家发改委批复。
2005年11月27日，4号线首列客车于山东青岛南车四方电力机车有限公司下线，成为全国第一列直线电力机车。
2005年12月26日下午2时，4号线首通段(大学城专线)正式通车。
2006年，4号线二期（新造至金洲）的工程可行性研究报告亦获得批复。
2006年8月16日，4号线新造-黄阁段区间8标高架桥合龙，成为4号线高架段首段合龙的高架桥，以及首段采用拼接法建造的高架桥。
2006年11月18日，新造至黄阁段长轨，于低涌站完成焊接，标志着4号线长轨正式铺通。
2006年12月4日，黄阁变电所成功受电，标志着4号线二期全线电通。
2006年12月20日，4号线大学城专线段暂停服务9天，进行熟悉路线及开通前的营运演练。
2006年12月30日，4号线新造至黄阁段开通。成为广州地铁第一段高架线路。
2007年4月26日，车陂南-万胜围区间（以下简称“车万区间”）隧道继3月18日右线贯通后，盾构区间左线盾构机抵达车陂南站，该段区间正式双线贯通。
2007年5月8日，4号线因应路线延长至金洲，再次暂停服务长达50天，进行全线联合调试。
2007年6月28日，4号线恢复服务，延长至金洲站，同时增设蕉门站。至此4号线二期路段全线通车。
2009年3月22日，车万区间区间铺轨完成，为5号线列车转场至鱼珠车辆段提供了必要的通道。
2009年3月26日，4号线信号系统实现全功能开通，能为列车提供自动驾驶（ATO）功能。
2009年12月28日，4号线万胜围至车陂南开通。
2010年7月2日，4号线北延段车陂南站（不含）至黄村站热滑成功。
2010年9月25日，4号线北延段（车陂南至黄村）与拆解后的新二号线和八号线投入服务，亦宣告黄村站到金洲站的4号线首期和二期线路全线通车，同时4号线也将位于黄村的亚运主场馆广东奥林匹克体育中心和位于海傍的广州亚运城链接起来，成为亚运专线，为亚运会提供快速的交通通道。
2011年10月28日，由于异物进入轨行区使受电靴与第三轨支架碰撞损坏第三轨引起供电保护，万胜围-大学城南区间断电。4号线采取应急预案，黄村-车陂南、大学城南-金洲小交路运行，车陂南-大学城南上行单线双向摆渡运行。后经调查异物实为列车底部松脱的蓄电池箱盖板。
2013年8月16日，4号线南延段开始施工，为配合地铁4号线南延段金洲站-金隆站区间工程施工，南沙有关部门决定封闭金隆路双山大道路口至南沙第一中学路段。
2015年9月18日，广隆站主体结构封底。
2015年11月17日凌晨5时30分，由中铁十九局集团承建的广州市轨道交通四号线南延段【施工3标】塘坑站顺利封顶。至此，该站主体结构施工全部完成，此次重大施工节点的取得，中铁十九局集团地铁建设者不畏艰辛、锐意进取，书写了广州地铁四号线南延段地铁施工中，攻坚克难终“封顶”的一幕华章。